Badania

ESTER-C® [2. BEZPIECZEŃSTWO I TOLERANCJA ESTER-C® W PORÓWNANIU DO TRADYCYJNEGO KWASU ASKORBINOWEGO]

ESTER-C® [Askorbinian/treonian wapnia] i logo ESTER-C® są zastrzeżonymi znakami towarowymi The Ester-C® Company. U.S Patent 4,822,816 i 5,070,085 i odpowiadające patenty zagraniczne.

2. BEZPIECZEŃSTWO I TOLERANCJA ESTER-C® W PORÓWNANIU DO TRADYCYJNEGO KWASU ASKORBINOWEGO

Joerg Gruenwald, PhD
Hans-Joachim Graubaum, PhD
Regina Busch, MD
Christine Bentley, PhD

Celem tej randomizowanej, podwójnie ślepej próby krzyżowej na 50 zdrowych ochotnikach wrażliwych na pokarm o odczynie kwaśnym było ocenienie, czy Ester-C® posiada niepożądane działania uboczne odczuwalne w nadbrzuszu, jakie powiązywane są z suplementacją tradycyjnego kwasu askorbinowego. Ochotników losowo podzielono na dwie grupy po 25 osób. Badanie obejmowało dziewięciodniowy okres obserwacji (faza 1 – lek przez kolejne 3 dni, okres wypłukania przez 3 następne dni, faza 2 – lek przez 3 kolejne dni). Część uczestników brała 1000 mg witaminy C w postaci Ester-C® w trakcie fazy 1, po której nastąpiła suplementacja kwasem askorbinowym (faza 2) w ilości 1000 mg; druga część podlegała odwrotnemu schematowi suplementacji. W trakcie trwania badania przeprowadzono 3 badania kontrolne (dzień 0, 3 i 9), mające na celu określenie występowania efektów ubocznych w nadbrzuszu. Uczestnicy zobowiązani byli do prowadzenia dzienniczka, w którym odnotowywali ewentualne działania uboczne. 28 z 50 uczestników (56%) doniosło o 88 przypadkach wystąpienia niepożądanych efektów w nadbrzuszu o łagodnej do umiarkowanej sile. Z 88 przypadków 33 dotyczyło Ester-C® (37,5%), zaś pozostała część, 55 (62,5%), pojawiła się po spożyciu kwasu askorbinowego. Tolerancja Ester-C® została określona jako „bardzo dobra” przez 72% uczestników, podczas gdy tolerancję kwasu askorbinowego jako „bardzo dobrą” określiło jedynie 54% badanych. Różnica ta jest statystycznie istotna (P <0,05). Naukowcy orzekli, że Ester-C® w porównaniu do kwasu askorbinowego przyczynia się do wystąpienia znacznie mniejszej ilości niepożądanych efektów ubocznych w nadbrzuszu w porównaniu do kwasu askorbinowego u osób wrażliwych na pokarmy o kwaśnym odczynie, jak również że jest on lepiej tolerowany.

WPROWADZENIE

Witamina C jest dobrze znana ze swoich właściwości antyoksydacyjnych i jej możliwej roli w zapobieganiu pewnym chronicznym chorobom zwyrodnieniowymi, takim jak choroba wieńcowa serca oraz rak. W kilku badaniach stwierdzono, że witamina C może znacząco zmniejszać długość oraz siłę objawów przeziębienia. Jednak ostatnie badanie poddaje w wątpliwości te odkrycia i stwierdza, że witamina C nie posiada szczególnych właściwości lepszych od placebo, jeśli chodzi o długość i siłę objawów przeziębienia. Jeszcze nowsze badanie przeprowadzone na omawianym tu suplemencie witaminy C, jakim jest Ester-C® (Ester C® Company, Inc. Prescott, Arizona, USA), mówi, że preparat ten może zapobiegać przeziębieniu i skrócić czas trwania jego objawów.

Witamina C jest najważniejszym rozpuszczalnym w wodzie antyutleniaczem obecnym w organizmie człowieka. Może ona wyszukiwać zarówno reaktywne formy tlenu, jak i azotu, które mogą odgrywać rolę w uszkodzeniach tkanek związanych z różnymi chorobami. Dzienne dawki witaminy C różnią się od tych równoważnych amerykańskiemu RDA – od 60 mg do 5-10g lub więcej. Typowa dawka witaminy C wynosi z reguły od 500 mg do 2000 mg. Wysokie dawki kwasu askorbinowego – ponad 3 g dziennie – mogą przyczyniać się do pojawienia się efektów ubocznych takich jak mdłości, skurcze brzucha, biegunka, wzdęcia i zgaga.
Ester-C® jest formą witaminy C, która zawiera jej metabolity. Jest on bez trudu wchłaniany, co pozwala na uzyskanie wyższego poziomu w tkankach w porównaniu do tradycyjnego kwasu askorbinowego. Gwałtowna absorpcja komórkowa i opóźnione wydalanie przyczyniają się do zwiększenia do maksimum jej koncentracji w komórkach w celu zapewnienia wysokiej aktywności biochemicznej. Metabolizm witaminy C obejmuje utlenianie kwasu askorbinowego do kwasu dehydroaskorbinowego. Następnie dochodzi do wytworzenia kwasów aldonowych - kwasu lyksonowego, ksylonowego i treonowego. Kilka badań pokazało, że metabolity te mogą być najprawdopodobniej odpowiedzialne za szybką absorpcję i retencję w organizmie. Ze względu na chemiczną strukturę metabolitów, Ester-C® posiada neutralne pH, czyli nie posiada odczynu kwaśnego. Stąd też przyjmowanie Ester-C® nie powinno być przyczyną występowania niepożądanych efektów w nadbrzuszu, które często pojawiają się przy suplementacji dużymi dawkami tradycyjnego kwasu askorbinowego.

BADANIA I METODY

Przyjęto 50 zdrowych ochotników. Główne kryteria, jakie badani musieli spełnić, aby zostać dopuszczeni do testu, obejmowały wiek (18-75 lat), przedłożenie pisemnej zgody oraz wrażliwość na pokarmy o odczynie kwaśnym. Czynniki wykluczające z udziału w badaniu obejmowały infekcję wirusem HIV, AIDS, ciążę lub okres karmienia piersią, uczestnictwo w innym badaniu klinicznym w ciągu minionych 4 tygodni, niezdolność do przestrzegania lub dopełnienia warunków badania ze względu na niedostateczną znajomość języka niemieckiego oraz korzystanie z leków/suplementów takich jak żelazo, aspiryna, antykoagulanty, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (TCA) i związki zobojętniające kwasy.

Uczestników podzielono na dwie 25-osobowe grupy. Badanie obejmowało dziewięciodniowy okres obserwacji (faza 1 – lek przez kolejne 3 dni, okres wypłukania przez 3 następne dni, faza 2 – lek przez 3 kolejne dni). Pierwsza grupa uczestników przyjmowała brali 1000 mg witaminy C w postaci Ester-C® w trakcie fazy 1, po której nastąpiła suplementacja kwasem askorbinowym (faza 2) w ilości 1000 mg. Druga grupa przyjmowała te same substancje, jednak według odwrotnego schematu.

W badaniu wykorzystano popularny w próbach klinicznych dwuokresowy model krzyżowy, którego celem było określenie różnic pomiędzy oboma preparatami.

Oba związki były przyjmowane rano przed śniadaniem. Badani mieli obowiązek odnotowywać codziennie ewentualne efekty uboczne pojawiające się w nadbrzuszu, takie jak ból, zgaga, mdłości i biegunka. W tym celu używano skali: 0 = brak efektów ubocznych, 1 = łagodne objawy nadwrażliwości na pokarm o odczynie kwaśnym; dobra tolerancja, 2 = umiarkowane efekty uboczne; objawy pogarszają codzienną aktywność badanego, 3 = silne efekty uboczne; objawy całkowicie uniemożliwiają normalną aktywność).

Tabela1	Dane demograficzne
	N	Średnia	Min-Max
Płeć M/K	26/24
Wiek		45,8 ±14,8	22-71
Wzrost w cm		174,3 ± 8,0	143-193
Masa ciała w kg		79,6 ± 15,2	49-120

Tabela2	Badany lek
Analiza (specyfikacja)	Ester-C	Kwas askorbinowy
Kruchość (nie więcej niż 1%)	0,63%	0,55%
Twardość (nie mniej niż 15 Kp*)	19 Kp	18 Kp
Rozpad (nie więcej niż 30 min)	11 min	13 min
Rozpuszczalność (nie mniej niż 75% w 45 min)	96%	97%
Oznaczenie (90-120% zgodności z etykietą)	94% zgodności z etykietą	95% zgodności z etykietą
Gęstość (0,7239 cm - 0,7874 cm)	0,7493 cm	0,7366 cm
Masa tabletki (1610 mg ±5%)	1599 mg	-
Masa tabletki (1570 mg ±5%)	-	1595 mg
Inne składniki (mg)	Ester-C	Kwas askorbinowy
Activel Ph-102	300	500
Solutab+(Kroskarmeloza sodowa)	30	30
Stearynian magnezu	15	15
Kwas stearynowy	20	35

*Kp – kilopond

Badani losowo otrzymywali jeden z dwóch preparatów, a następnie przeszli na suplementację drugim badanym preparatem. Zalety tego modelu nad modelem badań w grupach równoległych są następujące: (1) każdy z uczestników badania pełnił funkcję własnego kontrolera, (2) oba leki oceniono w odniesieniu do każdego uczestnika badania, tak więc jakiekolwiek różnice mogły być oparte na porównaniach jednego pacjenta, a nie porównaniach pomiędzy pacjentami, (3) mniejsza zmienność pojawia się w przypadku jednego pacjenta w porównaniu niż pomiędzy pacjentami; umożliwia to bardziej precyzyjną ocenę badania. W niniejszym eksperymencie oceniono również indywidualne odpowiedzi ze strony nadbrzusza na obie formy witaminy C.

W trakcie przebiegu testu przeprowadzono 3 badania każdego pacjenta: ocenę wyjściową na początku eksperymentu, badanie kontrolne w 3 dniu trwania eksperymentu oraz badanie końcowe w 9 dniu testu, kiedy ocenione zostały ewentualne dolegliwości ze strony nadbrzusza. W trakcie podstawowego badania poprzedzającego eksperyment uczestnikom wyjaśniono charakter i okres trwania testu, a także jego ważność oraz ryzyko z nim związane. Uczestnicy przedłożyli wówczas pisemną zgodę na uczestnictwo w eksperymencie. Prowadzący badania zebrali wtedy także dane socjodemograficzne, anamnestyczne, kliniczne (np. tętno, ciśnienie krwi, temperatura ciała) oraz dotyczące towarzyszących leków.

W drugim badaniu (badanie kontrolne w trzecim dniu) prowadzący test udokumentowali objawy ze strony nadbrzusza. Ponadto zapisano informacje dotyczące ogólnego stanu zdrowia pacjentów, wraz z ewentualnym pojawieniem się efektów ubocznych. Trzecie badanie było podobne do drugiego; jednakże tym razem poziom tolerancji został oceniony przez pacjentów, jak i badaczy.

Badany lek został podany pacjentom w trakcie pierwszego badania w dniu 0. Miał on być przyjmowany raz dziennie rano przed śniadaniem tak, aby można było stwierdzić ewentualne różnice w problemach żołądkowych spowodowanych omawianymi preparatami. Ponieważ kwas askorbinowy podany w dawce 1000 mg nie powoduje u osób wrażliwych na pokarmy o odczynie kwaśnym żadnych efektów ubocznych pojawiających się w nadbrzuszu, ta relatywnie niska dawka została celowo wybrana w celu ukazania różnic pomiędzy uczestnikami testu.

Badani mieli obowiązek odnotowywać codziennie ewentualne efekty uboczne pojawiające się w nadbrzuszu, takie jak ból, zgaga, mdłości i biegunka. W tym celu używano skali: 0 = brak efektów ubocznych, 1 = łagodne objawy nadwrażliwości na pokarm o odczynie kwaśnym; dobra tolerancja, 2 = umiarkowane efekty uboczne; objawy pogarszają codzienną aktywność badanego, 3 = silne efekty uboczne; objawy całkowicie uniemożliwiają normalną aktywność). Złożone występowanie objawów ubocznych było oceniane oddzielnie. Badacze oceniali symptomy ze strony żołądka w trakcie drugiego i trzeciego badania kontrolnego.

ANALIZA STATYSTYCZNA

Wszyscy uczestnicy badania, bez względu na czas zakończenia, wzięli udział w ocenie. Kryteria docelowe (efekty uboczne w nadbrzuszu) zostały zanalizowane dzięki metodom badawczym i ocenione opisowo. Przeprowadzono analizę statystyczną w celu porównania znanych efektów ubocznych po podawaniu dwóch badanych preparatów. Dokonano również porównania częstotliwości występowania wspomnianych efektów ubocznych (ból nadbrzusza, zgaga, mdłości i biegunka) oraz ich intensywności (skala 0-3) (test χ2).

WYNIKI

Na początku testu uczestnicy otrzymali dzienniczki, w których w trakcie wszystkich faz eksperymentu (dni 1-3 oraz 7-9) mieli zapisywać raz dziennie wszelkie doświadczone objawy efektów ubocznych. W Tabeli 3 porównane zostały efekty uboczne występujące przy suplementacji Ester-C® oraz kwasem askorbinowym, które pojawiły się w dniu 1 (dzień, 1 faza 1 i dzień 7, faza 2), dniu 2 (dzień 2, faza 1 i dzień 8, faza 2) oraz dniu 3 (dzień 3, faza 1 i dzień 9, faza 2). Ogółem 28 uczestników doniosło o 88 przypadkach łagodnych i średnio intensywnych efektów ubocznych, które pojawiły się w trakcie badania po przyjęciu Ester-C® i kwasu askorbinowego. Czterech z 28 ochotników (14,3 %) doniosło o niepożądanych objawach w nadbrzuszu, które pojawiły się po spożyciu Ester-C; z kolei u 15 osób (53,6%) dolegliwości te powiązane zostały z kwasem askorbinowym. W 9 przypadkach efekty uboczne wystąpiły po przyjęciu zarówno Ester-C®, jak i kwasu askorbinowego. Z 88 przypadków wystąpienia efektów ubocznych, 33 (37,5%) pojawiły się po przyjęciu Ester-C®, zaś 55 (62,5%) – kwasu askorbinowego. Tak więc powszechność występowania niepożądanych objawów była o 66,6% wyższa w przypadku kwasu askorbinowego niż w przypadku Ester-C®. Intensywność objawów była również wyższa w przypadku pierwszego ze środków.

Całościowy punktowy system oceny tolerancji (Tabela 4) odzwierciedla wszystkie indywidualne punktowe systemy oceny dla każdego z czterech objawów pojawiających się w nadbrzuszu, które wyznaczone zostały przez badaczy. Średnia w ogólnym punktowym systemie oceny tolerancji po przyjęciu Ester-C® była znacząco niższa niż w przypadku kwasu askorbinowego. Tabela 3 pokazuje dane dotyczące tolerancji leków uzyskane z dzienniczków badanych. Niższe średnie w ogólnym punktowym systemie oceny tolerancji po przyjęciu Ester-C® mogą być zaobserwowane w każdej chwili trwania badania (dzień 1 i dzień 7; dzień 2 i dzień 8, dzień 3 i dzień 9), podczas gdy w przypadku kwasu askorbinowego obserwuje się 19% wzrost pomiędzy dniem 1 i 7 oraz dniem 2 i 8. Zaobserwowany spadek średniej dla grupy Ester-C® w dniach 2 i 8 jest statystycznie znaczący (P=,015).

Jak wykazała analiza statystyczna, nie ma żadnych współzależności pomiędzy efektami ubocznymi pojawiającymi się w nadbrzuszu a preparatem, który brany był jako pierwszy. W kategorii ogólnego bezpieczeństwa tolerancja Ester-C® została oceniona jako „bardzo dobra” przez 72% uczestników eksperymentu, podczas gdy zaledwie 54% oceniło w ten sposób tolerancję kwasu askorbinowego. Różnica ta jest znacząca statystycznie (P<0,001). Badacze ocenili tolerancję Ester-C® jako „bardzo dobrą” u 76% pacjentów, zaś kwasu askorbinowego – u jedynie 56% (Tabela 5).

Tabela 4	Ocena parametrów tolerancji (ogólna)
	N	Średnia	SD	Min	Max
Ester-C	50	0,18	0,438	0	2
Kwas askorb.	50	0,28	0,671	0	3

Niekorzystne działania uboczne nie pojawiły się w trakcie badania. Parametry kliniczne takie jak tętno, ciśnienie krwi oraz ciepłota ciała nie zmieniły się (Tabela 6). Nikt z uczestników badania nie odpadł w jego trakcie.

Odkrycia pozwoliły stwierdzić, że u osób wrażliwych na pokarmy o odczynie kwaśnym Ester-C® wywołuje znacznie mniej dolegliwości ze strony nadbrzusza niż kwas askorbinowy; jest on więc lepiej tolerowany.

Tabela 6	Parametry kliniczne (średnia; N=50)
	Badania kontrolne
	1	2	3
Tętno (uderzenia serca/min.)	72,8	72,9	72,6
Ciśnienie krwi mm Hg
Skurczowe	126,0	124,8	124,4
Rozkurczowe	80,7	80,8	81,0
Ciepłota ciała °C	36,2	36,2	36,2

DYSKUSJA

Najbardziej powszechne efekty uboczne u osób, które przyjmują wysokie dawki kwasu askorbinowego, pojawiają się w układzie pokarmowym i obejmują mdłości, zgagę, ból nadbrzusza, skurcze brzucha oraz biegunkę. Reakcje te przypisywane są kwasowości i działaniu osmotycznemu niewchłoniętego kwasu askorbinowego, który przechodzi przez jelito. Ester-C® posiada neutralne pH, stąd też nie powinien wywoływać wielu efektów ubocznych w nadbrzuszu.

Badanie to było pierwszym, które wykorzystywało podwójnie ślepą, kontrolowaną placebo, krzyżową próbę w celu oceny, czy Ester-C® rzadziej przyczynia się do wywoływania ubocznych efektów w nadbrzuszu, które występują po spożyciu kwasu askorbinowego. W tym krótkoterminowym badaniu uzyskane wyniki pokazują, iż Ester-C® jest mniej drażniący dla śluzówki żołądka osób wrażliwych na pokarmy o kwaśnym odczynie niż tradycyjny kwas askorbinowy.

Uczestnicy zostali przebadani pod kątem występowania u nich dolegliwości ze strony nadbrzusza, jak również ciężkości niepożądanych objawów, po podaniu im relatywnie niskiej dawki witaminy C (1000 mg /dziennie przez 3 kolejne dni) w postaci Ester-C® lub kwasu askorbinowego. Najczęściej opisywane objawy ze strony nadbrzusza miały łagodny przebieg, prawdopodobnie dzięki przyjmowaniu stosunkowo niskiej dawki Ester-C® lub kwasu askorbinowego (dawki do 3000 mg z reguły nie wywołują efektów ubocznych u osób, które nie są wrażliwe na pokarmy o odczynie kwaśnym). Dane badania wskazują, że wśród 56% uczestników, którzy donieśli o 88 przypadkach wystąpienia efektów ubocznych o łagodnej do umiarkowanej sile, częstotliwość występowania niepożądanych objawów była wyższa w przypadku kwasu askorbinowego niż Ester-C®.

Największa różnica pomiędzy Ester-C® a kwasem askorbinowym dotyczy objawów zgagi, która częściej i z większym nasileniem pojawiała się u osób przyjmujących kwas askorbinowy (Tabela 3). Po raz kolejny przypisuje się to neutralnemu pH Ester-C® i jego szybkiej absorpcji z przewodu pokarmowego.

Średnie w punktowym systemie oceny tolerancji udokumentowane w trakcie drugiego i trzeciego badania kontrolnego pokazują znacząco obniżoną częstotliwość występowania niepożądanych objawów po przyjęciu Ester-C®, co wskazuje, że jest on lepiej tolerowany (P.02).

Ogólnie tolerancja Ester-C® została oceniona jako „bardzo dobra” przez ponad 70% uczestników badania i przez badaczy. Tolerancja kwasu askorbinowego została tak samo oceniona jedynie przez 50%. Uczestnicy byli wysoce zdyscyplinowani w trakcie eksperymentu, częściowo być może dzięki temu, że musieli prowadzić dzienniczek. Wszyscy uczestnicy badania pozostali do jego końca, przychodzili na wszystkie spotkania kontrolne, uważnie zapisywali w dzienniczkach wszystkie dane oraz zwrócili niewykorzystane leki.

Wiele osób przyjmuje witaminę C w celu zapobiegania chorobom. Możliwości Ester-C®, który sprawia, że wywołuje on mniej efektów ubocznych niż tradycyjny kwas askorbinowy, pozwalają osobom mającym skłonności do dolegliwości ze strony nadbrzusza na czerpanie korzyści z przyjmowania witaminy C bez żadnego uszczerbku.

Źródło:
1. Weber P.Vitamin C. In: Biesalski H-K, Kohrle J, Schurmann K, eds. Vitamine, Spurenelemente und Mineralstoffe. Stuttgard, New York: Thieme Verlag; 2002:57-69.
2. Hemila H. Vitamin C intake and susceptibility to the common cold. Br J Nutr. 1997;77:59-72.
3. Hemila H. Vitamin C and common cold incidence: a review of studies with subjects under heavy physical stress. Int J Sports Med. 1996;17:379-383.
4. Hemila H. Vitamin C and the common cold. Br J Nutr. 1992;67:3-16.
5. Hemila H, Herman ZS. Vitamin C and the common cold: a retrospective analysis of Chalmers' review. J Am Coll Nutr. 1995;14:116-123
6. Audera C, Patulny R, Sander B, Douglas R. Mega-dose vitamin C in treatment of the common cold: a randomized controlled trial. Med J Aust. 2001;175:359-362.
7. Van Straten M, Josling P. Preventing the common cold with a vitamin C supplement: a double-blind, placebo-controlled survey. Adv Ther. 2002;19:151-159
8. Hendler SS, Rorvik D, eds. Vitamin C. In: PDR for Nutritional Supplements. Montvale: Medical Economics Company; 2001:486-498.
9. Wright JV, Suen RM, Kirk FR. Comparative atudies of "Ester C" versus L-ascorbic acid. Int Clin Nutr Rev. 1990;10:7-10.
10. Bush MJ, Verlangieri AJ. An acute study on the relative GI absorption of a novel form of calcium ascorbate. Res Commun Chem Pathol Pharmacol. 1987;57:137-140.
11. Verlangieri AJ, Fay MJ, Bannon AW. Comparison of the anti-scorbutic activity of L-ascorbic acid and Ester C® in the non-ascorbate synthesizing osteogenic disorder shionogi (ODS) rat. Life Sci. 1991;48:2275-2281.
12. Fay MJ, Verlangieri AJ. Stimulatory action of calcium L-threonate on ascorbic acid uptake by a human T-lymphoma cell line. Life Sci. 1991;49:1377-1381
13. Fay MJ, Bush MJ, Verlangieri AJ. Effect of aldonic acids on the uptake of ascorbic acid by 3T3 mouse fibroblasts and human T lymphoma cells. Gen Pharm. 1994;25:1465-1469.

Ostrzeżenie:
To opracowanie jest chronione prawami autorskimi.
Kopiowanie bądź rozpowszechnianie tego opracowania lub jakiejkolwiek jego części może spowodować pociągniecie odpowiedzialności cywilnej i karnej w maksymalnym zakresie dopuszczalnym przez prawo.

wstecz